罕见的功能丧失变异揭示了右位心的阈值和多因素遗传

右位心是一种心脏位于胸腔右侧的疾病，每 10,000 次妊娠中大约有 0.83 次发生这种情况，并且通常与复杂的先天性心脏病 (CHD) 相关。

复杂型先心病是指与其他类型的先心病相比，病情更为严重、需要更复杂的外科手术来纠正的一组先心病。临床上，CHD被认为是纤毛病的一种。然而，右位心的遗传模式、它们是否由纤毛相关基因驱动以及“全基因”阈值是否适用于解释此类复杂特征仍不清楚。

该研究由复旦大学附属妇产科医院生殖与发育研究所、代谢与综合生物学研究所王红艳教授、上海交通大学医学院附属儿童医学中心付启华教授牵头)、洪海发教授(上海交通大学医学院上海儿童医学中心)和张建国教授(华大基因)。

首先，陈等人。发现 44% 的右位心患者在已确定的候选纤毛病相关基因中携带功能丧失 (LoF) 变异，表明纤毛基因在右位心中的致病作用。尽管右位心合并复杂冠心病的发生与左右轴的不对称发育和心脏本身的发育有关，但在睫状体基因组、心脏特异性基因组或 TGF 中发现的罕见 LoF 变异并没有显着过量。 -beta信号基因组。

随后，他们证明右位心具有全基因遗传结构。他们揭示了右位心风险的单例功能丧失变异(SLoFV)的阈值数量。当 SLoFV 数量达到 8 时，右位心的 OR 大于 1 [OR = 6.9 (1.2–21.2)]。随着 SLoFV 数量的增加，右位心的风险呈指数增加，12 个 SLoFV 的 OR 为 22.8 (11.4–44.7)，14 个 SLoFV 的 OR = 59.6 (25.3–151.2)，16 个 SLoFV 的 OR = 357.8 (56.9–13429.0) 。

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